Vírusúthreinsunarmatsrannsókn: Samræmisstefna fyrir NMPA/FDA/EMA þrefalda yfirlýsingu

NMPA eftirlitskerfi

Eftir meira en 20 ára þróun hefur vírusöryggisreglukerfi NMPA myndað tiltölulega fullkomið regluverk. Kjarnaskjölin innihalda: 2002 "Tæknilegar aðferðir og staðfestingarleiðbeiningar til að fjarlægja/óvirkja vírusa úr blóðafurðum" (Sinopharm [2002] nr. 160) sem fyrsta sérstaka leiðbeiningarskjalið; 2005 "Almennar meginreglur fyrir tæknilega úttekt á veiruöryggismati á líffræðilegum vefjaútdráttarvörum og heilkjörnungafrumutjáningu" sem grunnramma fyrir tæknilega endurskoðun; 2024 „Tæknískar leiðbeiningar um staðfestingu á kerfum fyrir úthreinsunarferli veiru fyrir klínískar prófanir á lækningafræðilegum raðbrigðum próteiniafurðum (rannsóknarframkvæmd)“ sem nýstárlegt skjal, þar sem hugmyndin um vettvangsprófun er kynnt í fyrsta skipti; og almenn ákvæði 0238 "Öryggiseftirlit með veirum í líffræðilegum afurðum" í 2025 útgáfu kínversku lyfjaskrárinnar. Þess má geta að NMPA hefur skýrt lýst því yfir að það muni smám saman samræmast ICH Q5A (R2), og viðmiðunarreglur um sannprófun á vettvangi fyrir árið 2024 endurspegla þessa þróun.

FDA eftirlitskerfi

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, sem veitir almennar-tæknilegar leiðbeiningar um hönnun, mat og lýsingu á veiruhreinsunaraðferðum; og veiruhreinsunarráðstefnu FDA, sem er tveggja ára (síðast árið 2023), sem veitir vettvang fyrir iðnaðinn til að eiga samskipti-til- auglitis við eftirlitsaðila. Athyglisverð eiginleiki í nálgun FDA við staðfestingu á veiruúthreinsun er að skjöl þess sem þarf að huga að og niðurstöður PDA vinnustofanna hafa mikil áhrif á starfshætti iðnaðarins.

EMA eftirlitskerfi

Regluverk EMA fyrir veiruöryggi felur í sér CPMP/BWP/268/95 leiðbeiningar um hönnun veirumatsrannsókna (1996), sem hafa verið samræmd og uppfærð með ich Q5A; EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 leiðbeiningar um mat á veiruöryggi á líftæknilyfjum fyrir klínískar rannsóknir, sem skýra kröfur um veiruöryggisupplýsingar fyrir mismunandi stig klínískra rannsókna; og Evrópsku lyfjaskránni (Ph. Eur.) (kafli 5.1.7 „Veiruöryggi“). Athyglisverð eiginleiki EMA eru ítarlegar kröfur þess um tölfræðilega meðferð á veirufullgildingarrannsóknum og tölfræðilegt mat á veirutítra og útreikning á minnkunarstuðlum er sérstaklega fjallað um í viðauka við CPMP/BWP/268/95.

Gefur til kynna samræmi í kröfum um val á vírusum

Tafla 1 Samanburður á kröfum um val á vírusum tilgreind með þremur stöðum

Eins og sjá má af töflu 1 eru staðsetningarnar þrjár mjög samræmdar í meginreglunum sem gefa til kynna vírusval og allar krefjast áhættu-mats til að ná yfir vírusa með mismunandi eðlis- og efnafræðilega eiginleika eins og lípíð/ekki-lípíðhjúp, DNA/RNA og stór/lítil. Þessi mikla samkvæmni gefur traustan grunn til að hanna sameinað leiðbeinandi vírusforrit sem uppfyllir kröfur staðanna þriggja.

Þrenging samræmis í kröfum um löggildingu líkana

Allir staðirnir þrír krefjast þess að minnkaða líkanið geti sýnt frammistöðu vírushreinsunar í framleiðsluferlinu og verið í samræmi við helstu ferlibreytur. Þetta er útfært í ICH Q5A (R2) kafla 6.2.2. Það er eftirfarandi lúmskur munur á sérstökum kröfum eftirlitsyfirvalda þriggja: FDA og EMA leggja meiri áherslu á vísindalega sönnun á línulegri/ólínulegri mögnun á minnkaða líkaninu; NMPA setur fram skýrari kröfur um mat á vöruframsetningu fyrir sannprófun á minnkaða líkaninu í leiðbeiningum um sannprófun á vettvangi; og EMA CPMP/BWP/268/95 veitir sérstakar tölfræðilegar matsaðferðir í viðaukanum.

Samræmi óvirkjunar aflfræði með kröfum um versta ástand

Allir staðirnir þrír krefjast þess að rannsóknir á óvirkjunarstaðfestingu ættu að innihalda rannsóknir á óvirkjunarvélfræði. NMPA „Tæknilegar aðferðir og staðfestingarleiðbeiningar til að fjarlægja/óvirkja vírusa úr blóðafurðum“ krefjast þess greinilega að „kanna eigi gangverk veiruóvirkjunar, þar með talið hraða veiruóvirkjunar og óvirkjunarferilsins“. FDA lagði einnig áherslu á mikilvægi óvirkjunar hreyfiferla við mat á skilvirkni óvirkjunarferla á veiruhreinsunarmálþinginu 2023. Allir staðirnir þrír krefjast staðfestingar við verstu-aðstæður, en NMPA skráir verstu-færibreyturnar nánar í leiðbeiningum um sannprófun vettvangs.

Samræmi tölfræðilegra útreikningsaðferða LRV

Tafla 2 Samanburður á tölfræðilegum útreikningsaðferðum LRV á þremur stöðum

Staðirnir þrír eru algjörlega samkvæmir í LRV reikniaðferðinni og nota allir log10 (N0/N) formúluna. Helsti munurinn er sá að EMA hefur strangari kröfur um öryggisbilsmat (viðbætir I og II veita nákvæmar tölfræðilegar aðferðir), á meðan NMPA mælir með notkun öryggisbila, en gefur ekki umboð til þeirra.

Sameinuð lausnarhönnun byggð á ICH Q5A (R2)

Í ljósi þess að ICH Q5A (R2) hefur verið samþykkt af eftirlitsyfirvöldum staðanna þriggja, er að hanna sameinað sannprófunarkerfi byggt á grunnkröfum Q5A (R2) skilvirkasta leiðin til að ná samhæfingu staðanna þriggja. Hér eru nokkrar tillögur:

Í fyrsta lagi er samræmd samsetning leiðbeinandi vírusa notuð. Mælt er með því að innihalda að minnsta kosti eftirfarandi vírusa: MVM eða PPV (lípíðhjúpuð lítil vírus), PRV eða HSV (lípíðhjúpuð stór vírus), X-MuLV (afturveiru líkan), BVDV eða VSV (lípíðhjúpuð miðlungs veira) og Reo-3 (lípíðhjúpuð miðlungs veira). Þessi samsetning nær að fullu til ICH Q5A (R2) og víruskröfur þriggja eftirlitsyfirvalda.

Í öðru lagi, notaðu sameinaða smækkaða módelhönnun. Gakktu úr skugga um að minnkaða líkanið tákni framleiðsluferli í atvinnuskyni á helstu ferlibreytum og sé fullgilt eins og krafist er í Q5A (R2). Mælt er með því að hafa samanburð á eiginleikum vörugæða, lykilferlisbreytur og breytileika ferlisins með í smækkuðu líkaninu.

Í þriðja lagi skaltu taka upp sameinaða tölfræðilega greiningaraðferð. Mælt er með því að 95% öryggisbil fyrir LRV sé reiknað út í öllum staðfestingarrannsóknum til að uppfylla lögboðnar kröfur EMA og ráðleggingar NMPA/FDA. Jafnframt er notast við alhliða matsaðferðir við árangursmat frekar en að styðjast við einn þröskuld.

Modular Document Design Strategy

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. EMA viðbótareining - Inniheldur viðbótarefni fyrir tölfræðilega greiningu eins og krafist er í CPMP/BWP/268/95 viðauka, leiðbeiningar fyrir skref-fyrir-skref yfirlýsingu á meðan á klínískum prófunarfasa stendur.

Hæfi staðanna þriggja sem pallurinn staðfestir

„Leiðbeiningar um staðfestingu á kerfum fyrir úthreinsunarferli veiru fyrir klínískar rannsóknir á lækningafræðilegum raðbrigðum próteiniafurðum (rannsókn)“ sem NMPA gaf út árið 2024 er mikilvægur áfangi í samhæfingu staðanna þriggja. Leiðbeiningarnar taka skýrt fram að vettvangsfullgildingin eigi við um umsóknir um klínískar prófanir fyrir lækningalegar raðbrigða próteinafurðir sem framleiddar eru með spendýrafrumum, og umfang umsóknarinnar felur í sér þrjú ferli: S/D óvirkjun, lágt pH óvirkjun og vírushlerun og síun. Þrátt fyrir að viðmiðunarreglan sem stendur eigi aðeins við um NMPA lögsagnarumdæmi, eru tæknilegar kröfur hennar mjög í samræmi við ICH Q5A (R2), þannig að hægt er að hafa samræmda tæknilega staðla í huga við hönnun á sannprófunarkerfum vettvangs.

Fyrir genameðferðarvörur, þó að það hafi ekki enn verið innifalið í gildissviði sannprófunar á vettvangi, hefur hugtakið sannprófun á vettvangi „á grundvelli nægrar innri forþekkingar, mat á frammistöðu vírushreinsunar annarra svipaðra vara“ einnig viðmiðunargildi. Með fullri upptöku ICH Q5A (R2) af NMPA er búist við að umfang fullgildingar vettvangs verði stækkað enn frekar.

Mismunandi viðbragðsaðferðir

Þó að fylgst sé með samræmi, krefjast eftirfarandi aðgreiningarkröfur sérstakrar athygli:

Kröfur um öryggisbil: EMA skipar 95% öryggisbil fyrir LRV, sem mælt er með að sé sjálfgefið með í sameinuðu bókuninni til að forðast þörf á viðbótarrannsóknum. Þrátt fyrir að NMPA þröskuldurinn sem er Stærri en eða jafnt og 4 logs sé aðallega fyrir blóðafurðir, ætti hann að vera hannaður til að tryggja að úthreinsunaráhrif lykilferlisþrepa séu ekki lægri en þetta stig.

Óvirkjunaraflsfræðirannsókn: NMPA krefst beinlínis rannsókna á veiruóvirkjunartækni, þar með talið óvirkjunarhraða og óvirkjunarferil. Mælt er með því að fjöl-punkta sýnatökuhönnun sé innifalin í fullgildingu allra óvirkjunarþrepa til að uppfylla sérstakar kröfur NMPA. NMPA kröfurnar fyrir þriðju kynslóð blindrar sendingar ættu einnig að hafa í huga í prófunarreglunum.

Áfram samskipti

Í ljósi þess hversu flókin sannprófun vírushreinsunar er og lítilsháttar munur á þremur staðbundnum reglugerðum er eindregið mælt með því að hafa fullan samskipti við hinar ýmsu eftirlitsstofnanir áður en sannprófunaráætlunin er ákveðin: samskipti við NMPA geta farið fram í gegnum Pre-IND fundinn eða almennar tæknilegar samráðsleiðir CDE, og það er sérstaklega mælt með því að hafa samband við CDE áður en þú hefur samband við CDE. Samskipti við FDA geta verið í gegnum Pre-IND eða Pre-BLA fundi. Samskipti við EMA geta farið fram í gegnum Scientific Advice málsmeðferðina. Í samskiptunum er lagt til að einblína á skynsemi þess að tilgreina vírusval, að það sé dæmigert að þrengja módelhönnun, grundvöllinn fyrir því að setja verstu aðstæður og sérstakar hliðar til tiltekinna vara.